小儿生长激素缺乏症病因

小儿生长激素缺乏症简介:患儿因生长激素(growth hormone,GH)缺乏所导致的矮小,称为生长激素缺乏症,又称为垂体性侏儒症。身材矮小(short stature)是指在相似环境下,儿童身高低于同种族、同年龄、同性别个体正常身高2个标准差以上,或者低于正常儿童生长曲线第3百分位。在众多因素中,内分泌的生长激素(GH)对身高的影响起着十分重要的作用。

  一、病因

  下丘脑分泌GHRH和SS,促进及调整垂体分泌GH,再进一步促进合成IGF-1和IGFBP-3共同作用于靶器官,促进生长和代谢,称此轴为生长轴。下丘脑又接受高级中枢神经传入的信息而受其影响。生长轴中任何环节有障碍均可引起生长迟缓导致身材矮小。

  1.生长轴功能障碍的病因分类

  (1)下丘脑-垂体先天异常:

由于中枢神经系统的发育异常引起下丘脑-垂体的发育异常导致生长激素缺乏。如全前脑缺乏或无脑,脑裂,视中隔发育不良,视神经发育不良。面部的畸形如单门齿脑中线发育不良,视神经伴透明隔发育不良,唇裂腭裂等先天发育不良的部分患儿,伴有下丘脑缺陷和(或)垂体的GH或多种垂体激素分泌缺乏。单纯垂体发育不良不伴有脑发育障碍,曾报告有同胞兄弟和表亲同患病,为常染色体隐性遗传。空蝶鞍,为蝶鞍隔缺乏引起鞍上蛛网膜腔疝入鞍膜,使蝶鞍变形,垂体变平。中枢神经系统的一切先天病变凡影响下丘脑和垂体组织时,绝大部分患儿可产生下丘脑-垂体-IGF-1生长轴功能障碍导致身矮,或下丘脑-垂体多种激素的分泌障碍。

  (2)破坏性病变:

颅底骨折或出血,其他损伤包括出生时的缺血缺氧性脑病颅内肿瘤特别是颅咽管瘤神经胶质瘤;脑膜炎,颅内结核,弓形体病,肉芽肿病,颅内血管瘤等。对颅脑,眼及中耳部放射治疗,如中枢神经系统恶性肿瘤及白血病治疗时的头颅放疗,可影响生长轴的激素分泌。放射治疗开始的年龄,单次量,总剂量和每次放疗间隔的时间等,对下丘脑-垂体的影响不等。年龄小的较年龄大的危害大,放射量达到下丘脑-垂体的总剂量>1800~2000cGy时,发生GH轴障碍的发病率较高和开始时间较早。剂量<1800cGy可改变青春期GH自发分泌的增高。剂量>2400cGy时GH自发分泌减少,而刺激后仍可正常反应;剂量>2700cGy时自发分泌和刺激后均受影响。如在短时间内大剂量的放射治疗则发生GH轴缺乏的危险更大。一般在放射治疗时经常联合化疗,化疗对颅内或脊髓内注射也是导致生长障碍的部分原因。

  (3)特发性下丘脑-垂体功能减低(idiopathic growth hormone deficiency,IGHD):

多数病人下丘脑-垂体功能减低未能发现明显的病变,此类的问题多在下丘脑。常是散发的,有些为出生臀位产和出生时窒息,或产钳助产等,造成出生后缺血缺氧有关。

  (4)遗传性下丘脑-垂体-生长轴功能障碍:

遗传性身矮可有多种原因,McKusick曾分类为Ⅰ型为常染色体隐性遗传,Ⅱ型常染色体显性遗传,Ⅲ型性连锁遗传。以前多归属于特发性生长激素缺乏(IGHD)。

  产生GHRH-GH-IGF-1轴基因缺陷有GH1(GH-N)基因缺陷,该基因是产生hGH的基因,可有基因完全缺失,部分缺失或大小不同的片段缺失,甚至1~2bp的缺失。GH1完全缺失为IGHD1A型。国内曾报告一对姐妹GH缺乏,证实为GH1基因完全缺乏。常染色体隐性遗传为IGHD1B型,为GH1基因严重缺陷和点突变的杂合子,临床也是GH完全缺乏。常染色体显性遗传为GH1基因点突变,第3内含子一个碱基的突变可导致GHmRNA剪切掉第3外显子,使合成的GH缺少32~71位的氨基酸,缺少一个半胱氨酸不能形成分子内的二硫键,影响GH从分泌颗粒释放。X连锁IGHDⅢ型为家族性GHD伴有免疫球蛋白缺乏,可能涉及数个相连的基因缺失。

  遗传性多种垂体激素缺乏多为常染色体隐性遗传或性连锁遗传,有GH、TSH、ACTH、LH和FSH缺乏,而PRL多正常或升高。若给予各种激素的释放因子试验垂体常能有反应,说明病变是在下丘脑。有些病儿家系证明为转录因子Pit-1基因的缺陷。Pit-1基因是GH,PRL和β-TSH基因的转录因子,此基因突变引起GH,PRL和TSH减少,有GHD同时有甲状腺功能减低。还发现有GHRH受体基因缺陷引起的GHD。

  生长激素受体基因缺陷称GH不敏感症(growth hormone insensitivity,GHI):由于GH受体基因的缺失或突变使受体结构异常,GH不能与之结合,因而不能产生IGF-1,GH不能发挥作用,故称为GH不敏感。Laron综合征是首先发现的一种是由于先天性GH受体缺乏,临床常有低血糖发生,生长障碍与GHD相似,血中GH浓度增高,而IGF-1非常低。经试验研究有发现血中GH结合蛋白(GH banding protein,GHBP)与核素标记GH结合能力下降。GHBP为GH受体的细胞外部分,说明GH受体有缺陷,对外源性GH无反应,不能促进生长。多数Laron综合征儿童的父母身高多在正常范围。本症可用IGF-1治疗。还有GH受体基因点突变,多发生在受体结构的胞外区。曾发现有的虽能产生受体但不能形成二聚体。此外受体后信息传递的异常。继发性GHD可因GH抗体或GH受体抗体的产生。营养不良或肝脏病虽血中GH正常而IGF-1产生减少亦产生GHD。所有生长激素不敏感症,血中GH的基础值均正常或高于正常。血中IGF-1,IGF-Ⅱ和IGFBP-3的浓度均减低。此外,有人将所有因GH缺乏和GH不敏感均归之为IGF-1缺乏类。

  (5)精神性生长障碍:

曾称为精神剥夺性侏儒。由于环境因素通过中枢神经系统产生抑郁情绪等,影响下丘脑-垂体生长激素的分泌减低,导致生长减慢。若能改变环境,心情舒畅,GH的分泌可以恢复正常,生长亦随之改善。

  2.病因分类

根据下丘脑-GH-IGF轴功能缺陷,可分为:

  (1)原发性:

  ①遗传:GH或GHRH基因异常或受体异常。

  ②特发性:下丘脑功能异常,神经递质-神经激素功能途径的缺陷。

  ③发育异常:垂体不发育、发育不良、空蝶鞍、视中隔发育不全等。

  (2)继发性:

  ①肿瘤:颅咽管瘤神经纤维瘤错构瘤等。

  ②放射损伤:放疗后。

  ③头部创伤:产伤、手术损伤、颅底骨折等。

  (3)IGF1缺陷:

IGF1合成缺陷、IGF1受体缺陷等。

  二、发病机制

  1.生长激素和下丘-GH-IGF轴

  (1)生长激素(GH)的基因:

GH是由垂体前叶嗜酸性粒细胞分泌的,含191个氨基酸,属非糖基化蛋白质激素,GH的半衰期为15~30min。人类GH基因簇由5个成员组成,定位于第17号染色体长臂q22~24区带。5个基因的排列顺序从5’至3’依次为hGH-N-hCS-L-hCS-A-hGH-V-hCS-B-3’。5个基因DNA序列有高度同源性,每个基因均含有5个外显子和4个内含子。其中hGH-N基因在垂体前叶嗜酸性粒细胞中表达,分泌生长激素。其他4个基因皆在胎盘滋养细胞中表达,与胎盘发育、胎儿生长有关。

  (2)GH分泌和调节:

在胎龄3个月内,垂体尚无GH分泌,其后血中GH水平逐步增高;至12周时,GH血浓度可达到60µg/L,30周时达130µg/L,以后GH浓度逐渐下降,出生时为30µg/L,以后进一步下降。GH分泌一般呈脉冲式释放,昼夜波动大,在分泌低峰时,常难以测到,血浓度常<5µg/L。深睡1h左右其GH分泌最为旺盛,在以后睡眠中,可见到较低峰。24h正常高峰节律为6~8次。

  (3)GH的生理作用:

GH的生理作用非常广泛,既促进生长,也调节代谢。其主要作用是:①促进骨生长;②促进蛋白质合成;③促进脂肪降解;④减少外周组织对葡萄糖的利用;⑤促进水、矿物质代谢;⑥还有抗衰老,促进脑功能效应,增强心肌功能,提高免疫功能等作用。

  (4)类胰岛素生长因子(IGF-1):

IGF-1为肝脏对GH反应时产生的一种多肽,由70个氨基酸组成,基因定位于第12号染色体长臂,含有6个外显子。血中90%的IGF-1由肝脏合成,其余由成纤维细胞、胶原等细胞合成。IGF-1的生理作用主要为刺激软骨细胞增殖、分化和胶原的合成。肝脏合成的IGF-1在血中与类胰岛素生长因子结合蛋白(IGFBPs)结合,输送到外周组织发挥作用,软骨细胞、成纤维细胞、肌肉细胞、血管内皮细胞均存在IGF受体。

  (5)下丘脑-GH-IGF轴:

下丘脑-GH-IGF轴是调控人体生长的主要内分泌系统。GH合成和分泌受下丘脑生长激素释放激素(GHRH)和生长激素释放抑制激素(SS)双重控制。GHRH除促进分泌GH外,亦增加细胞内mRNA,促进GH合成。GHRH亦呈脉冲式分泌,其机制较复杂,可能主要受中枢神经系统的多种神经递质和神经肽的调节。动物实验证实垂体中存在GHRH受体。GHRH和SS共同调节GH的释放。SS由14个氨基酸组成,它抑制GHRH的产生,两者均与垂体前叶特异性受体结合,其分泌亦受中枢神经系统的多种神经递质和神经肽的调节。GH分泌受应激、低血糖、运动的影响,促使其分泌增加,内分泌激素如雌激素、睾酮、甲状腺素亦促使其分泌。而高血糖、游离脂肪酸可抑制GH的分泌。

  生长激素释放肽(GHRPs)是近年发现,并且能人工合成的促GH释放肽,它通过不同于GHRH的作用方式刺激垂体释放GH。GHRP-6是第一个被发现的GHRP,其衍生物为Hexarelin,静脉注射可促进GH分泌,已有部分研究报告发表。

  2.生长障碍有关基因

生长是一种极为复杂的过程,需要基因的表达调控及细胞的分裂和增殖。人的生长和最终身高受遗传因素、先天因素、出生时体重和身高、营养和激素等因素共同作用。随着内分泌分子生物学的研究进展,近年发现了一些能导致矮小的基因,导致生长障碍伴基因突变的部分疾病。

39健康网 - 39健康網 - 合作 - 导航