激素抵抗型哮喘病因
激素抵抗型哮喘简介：糖皮质激素作为哮喘的一线治疗已广泛应用于临床。大多数哮喘患者口服大剂量泼尼松短时间内就可使临床症状和病理生理变化得到明显改善。对于初始诊断的儿童和成人哮喘患者，无论是大剂量还是小剂量吸入激素均能缓解症状和改善肺功能。但并不是所有哮喘患者对激素的治疗都显示出疗效，有一部分患者即使长期或大剂量给予激素，其疗效也不理想，此为激素抵抗型哮喘(glucocoticoid resistant asthma，GRA)。激素抵抗型哮喘的诊断除需明确哮喘诊断规则足量应用激素外，尚需排除导致激素抵抗的因素以及严格的鉴别诊断。支气管扩张药为治疗激素抵抗型哮喘的一线用药。与之相对应，对激素显示出良好疗效的哮喘则为激素敏感型哮喘 (glucocoticoid sensitiVe asthma，GSA)。
(一)发病原因
有一部分患者即使长期或大剂量给予激素，其疗效也不理想，此为激素抵抗型哮喘。
(二)发病机制
1.激素受体(GR)β亚单位表达增高 GRβ能抑制激素激活GRβ的激素反应报告基因的作用，且这种作用呈浓度依赖性。GRβ可能是激素作用的内在抑制因素，能够影响各种组织对激素的敏感性，在GRA的形成过程中具有一定作用。
2.转录因子激活肽-1(AP-1)表达增高 转录因子是一些能与炎性蛋白基因的启动子结合的蛋白，它们受到炎性刺激如细胞因子的作用而激活。激素治疗哮喘的作用，大部分是通过抑制转录因子如AP-1、NF-κB的非正常表达而实现的。AP-1过度表达可导致激素抵抗。
3.热休克蛋白90(HSP90)的异常 激素通过与靶细胞胞质的GR结合而发挥作用。正常情况下细胞内GR与两个HSP90结合。当HSP90/GR之比适宜时表现为正性调节;而HSP90/GR之比过高或过低则为负性调节。HSP90基因表达水平增高，激素对炎症的抑制作用下降。
4.细胞因子的作用 IL-2和IL-4可通过减低GR与配体的结合力而保持对激素的抵抗，IL-13也具有类似的作用。
5.大剂量β2受体激动剂 大剂量β2-受体激动剂可减低其GR与DNA的结合力而具有抗激素的活性。吸入β2-受体激动剂可降低内源性激素的作用而使不吸入激素治疗的患者哮喘加重，而大剂量的β2-受体激动剂吸入也使吸入激素治疗的作用减低，形成激素相对抵抗。
