概述

转移性多形性腺瘤(metastasizing pleomorphic adenoma)是罕见的、组织学上表现为良性却发生转移的多形性腺瘤,即肿瘤的原发灶和转移灶均为组织学上良性表现。关于该肿瘤的命名、分类、性质及发生机制目前存在争论。WHO 1991年的分类中将其归类于恶性多形性腺瘤或恶性混合瘤,2005年的分类中将其独立分类于唾液腺恶性肿瘤中。该瘤的同义名有转移性良性混合瘤(metastatic benign mixed tumors)、转移性良性多形性腺瘤(metastatic benign pleomorphic adenoma)、良性转移性多形性腺瘤(benign metastasizing pleomorphic adenoma)。 


临床特点 

转移性多形性腺瘤罕见,其发生率与唾液腺癌肉瘤相当,国内只有零星报道,病例数少。目前英文文献报道约70例,无年龄、性别、种族、地域分布差别。Manucha等复习45例,其中女24例、男21例。患者年龄平均41岁,Nouraei等的42例文献综述中,患者平均年龄为33岁(8~73岁)。绝大多数患者有多形性腺瘤病史,转移前常常有肿物复发,有的至少2次复发,也有未发生复发者。原发瘤多见于腮腺(75%)、下颌下腺(15%)、小唾液腺如腭和鼻中隔(10%)。原发肿瘤诊断与发生转移的时间间隔在3~52年;最常见的转移部位是骨(颅骨、脊柱、肱骨、肋骨、股骨、骨盆、颌骨)、头颈部和肺(分别为45%、43%、36%)转移部位也包括区域淋巴结、口腔、咽、皮肤、肝、腹膜后、肾、鼻窦、颅盖和中枢神经系统。同一患者可出现多部位转移。转移可以与肿瘤复发同时发生或者在复发后(5~29年)出现。 

Nouraei等对42例转移性多形性腺瘤的文献复习显示,多数(60%)患者因转移部位症状而就诊,包括头颈部包块、背痛、下腹部痛、脑神经麻痹、鼻塞或嗅觉丧失、呼吸困难、急性脊髓压迫症、病理性骨折和臀部痛等。还有部分转移是在对肿瘤复发检查时发现或者是在检查其他非相关疾病时偶尔发现的。 

转移肿瘤的大体病理表现为类圆形肿物,有的呈结节样外观。剖面实性、灰白色。有包膜或者界限清楚。 

临床特点

转移性多形性腺瘤罕见,其发生率与唾液腺癌肉瘤相当,国内只有零星报道,病例数少。目前英文文献报道约70例,无年龄、性别、种族、地域分布差别。Manucha等复习45例,其中女24例、男21例。患者年龄平均41岁,Nouraei等的42例文献综述中,患者平均年龄为33岁(8~73岁)。绝大多数患者有多形性腺瘤病史,转移前常常有肿物复发,有的至少2次复发,也有未发生复发者。原发瘤多见于腮腺(75%)、下颌下腺(15%)、小唾液腺如腭和鼻中隔(10%)。原发肿瘤诊断与发生转移的时间间隔在3~52年;最常见的转移部位是骨(颅骨、脊柱、肱骨、肋骨、股骨、骨盆、颌骨)、头颈部和肺(分别为45%、43%、36%)转移部位也包括区域淋巴结、口腔、咽、皮肤、肝、腹膜后、肾、鼻窦、颅盖和中枢神经系统。同一患者可出现多部位转移。转移可以与肿瘤复发同时发生或者在复发后(5~29年)出现。


Nouraei等对42例转移性多形性腺瘤的文献复习显示,多数(60%)患者因转移部位症状而就诊,包括头颈部包块、背痛、下腹部痛、脑神经麻痹、鼻塞或嗅觉丧失、呼吸困难、急性脊髓压迫症、病理性骨折和臀部痛等。还有部分转移是在对肿瘤复发检查时发现或者是在检查其他非相关疾病时偶尔发现的。


转移肿瘤的大体病理表现为类圆形肿物,有的呈结节样外观。剖面实性、灰白色。有包膜或者界限清楚。

组织病理学

转移性多形性腺瘤的原发肿瘤和转移瘤的组织病理学检查通常为良性多形性腺瘤的表现,伴丰富的黏液软骨样间质,无任何恶性肿瘤的组织学结构特点。这些肿瘤常常有区域性包膜不完整、伪足样结节、卫星结节。此外,原发性和复发性多形性腺瘤的组织学亚型可能不一致,转移的肿瘤多为富于细胞性或者以肌上皮细胞为主。有的病例显示转移灶的正常核分裂较原发灶多,也可出现一定的细胞核异型性。有人提出原发肿瘤的分裂活性和浸润性生长表现预示其有转移潜能。多数人认为不能通过组织学表现特点如细胞异型性、核分裂、浸润性生长、血管淋巴管侵犯预示其转移行为。

免疫组织化学

转移性多形性腺瘤由于病例少且多为病例报道,因此免疫组织化学研究较少。现有的研究结果显示腺管样结构AE1/AE3阳性,肌上皮部分S100、SMA、p63阳性。Ki67指数低于1%。 p53、Bcl-2、MIB1、CD105、p27和p21在转移性多形性腺瘤的表达与普通多形性腺瘤无不同。一个对3例转移性多形性腺瘤的研究发现原发性肿瘤及转移性肿瘤上皮及间充质成分表达孕激素受体,雌激素受体阴性。

细胞遗传学

目前有记载的14例转移性多形性腺瘤的DNA含量研究中,11例为2倍体,3例为异倍体。Jin等对一例多发转移的肋骨、骶骨、肩胛骨的转移病灶进行分子遗传学检查,结果显示肋骨和骶骨转移灶的核型相同:出现低二倍体克隆、染色体1和13的不平衡易位导致1q增加,一个22号染色体附着在3p11,染色体9和21全臂易位导致2个短臂缺失、22单体。肩胛骨的遗传学改变与前2个相似,不同的是3号染色体大片段缺失、形成1个小标志染色体。这些改变与普通的多形性腺瘤的8q12、3p21和12q13-15发生改变的遗传学特点不同,其遗传学改变较复杂如不平衡重排。本例中的3p的缺失经常出现在许多恶性上皮性肿瘤,含抑癌基因的3p的缺失也可能与转移性多形性腺瘤的进展有关。

转移机制

不清。转移机制的澄清对确定转移性多形性腺瘤的生物学性质十分重要。目前对该肿瘤转移机制的认识有2种:一是机会性或者可以称为被动转移,一是真正的恶性肿瘤性质的或者称之为主动转移。前者的观点认为可能的机制是,转移性多形性腺瘤多有因复发或多次复发手术史,不充分的手术切除、肿瘤单纯摘除、或者手术操作不当导致包膜破裂,肿瘤黏液样物质扩散至周围的手术损伤组织并可通过淋巴道和静脉扩散至远隔脏器。类似的看法是口腔小唾液腺多形性腺瘤的转移可能是通过呼吸使肿瘤细胞进入肺部而发生种植转移;后者则认为其可能是未被认识和分类的恶性肿瘤,应为一个低级别、有潜在致死性的肿瘤。其中多形性腺瘤小部分细胞发生伴有分子遗传学改变、亚显微镜的恶变。使其具有恶性肿瘤进程,但无组织学恶性肿瘤的表现。而且其多数的转移部位也是恶性肿瘤的常见的转移部位。


后一种观点认为组织学上良性的多形性腺瘤具有转移能力反映了一些关键基因改变的蓄积。根据肿瘤遗传学的知识,肿瘤的恶性转化是一个遗传学改变不断蓄积的连续过程,这些遗传学的改变将引起生物学行为和组织学改变。例如,多形性腺瘤恶变的发生发展部分是3p、9p和17p LOH蓄积的结果。伴随肿瘤的进展而发生的遗传学改变的顺序不是绝对的,而是依肿瘤的不同而有所不同。这可以解释某些转移性肿瘤的发生,如有报道下颌下腺原发肿瘤为完全组织学良性的多形性腺瘤,而转移性肿瘤则为高级别多形性腺瘤恶变;有的为腭部多次复发的PA,先发生区域淋巴结转移,后又发现腭部PA恶变;有病例报道多形性腺瘤恶变的淋巴结转移中同时有良、恶性组织学表现的成分;还有的报道先发现肾脏的转移性组织学良性多形性腺瘤,1年后才发现腮腺高级别多形性腺瘤恶变。更有甚者的是1例颊部非侵袭性多形性腺瘤恶变,发生的肺转移完全为良性的多形性腺瘤。

预后

虽然转移性肿瘤在组织学上为良性表现,生长缓慢,但仍然是可致命的。5年疾病特异性生存率和无瘤生存率分别为58%和50%。总死亡率大概在20%~40%。原发性肿瘤发生后10年内发生转移和多发转移灶是独立的生存率预后因素。转移灶切除较非手术的生存率高。放化疗的疗效甚微。

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