正常情况下,细胞原癌基因处于相对静止状态,对机体并不构成威胁。相反,它们还具有一定的生理功能,特别是在胚胎发育时期或组织再生等情况下。然而,在某些条件下,如病毒感染、化学致癌物或辐射物等作用下,细胞原癌基因可以被激活,转变为致癌性的,这种转变可以是细胞癌基因结构上的改变,也可以是癌基因表达量上的改变,归纳细胞癌基因的激活方式,大体上有以下几种: 插入激活(promoter insertion)
某些不含v-onc的弱转化反转录病毒,其前病毒DNA插入宿主DNA中,引起插入突变。例如反转录病毒MoSV感染鼠类成纤维细胞后,病毒基因组的冗长末端重复序列(LTR)整合到细胞癌基因c-mos邻近处,使c-mos处于LTR的强启动子和增强子作用之下而被激活,导致成纤维细胞转化为肉瘤细胞;又如禽类白细胞增生病毒ALV的E成分整合到鸡细胞基因组c-myc附近,可使c-myc癌基因激活。因此在基因治疗中使用反转录病毒载体时必需考虑细胞癌基因的插入激活问题。
点突变(point mutation)
原癌基因在射线或化学致癌剂作用下,可能发生单个碱基的替换——点突变,从而改变了表达蛋白的氨基酸组成,造成蛋白质结构的变异。突变激活方式中最典型的是各种ras基因的激活。
ras基因的表达产物Ras是一种小分子G蛋白,在信号转导中起重要作用。正常Ras的作用因其自身的GTP酶活性而受到严格控制,而突变了的Ras其GTP酶活性下降或丧失,失去了原有控制,致使增殖信号持续作用,细胞发生恶性转化。
基因扩增(gene amplification)
原癌基因扩增是原癌基因数量的增加或表达活性的增加,产生过量的表达蛋白也会导致肿瘤的发生。在某些造血系统恶性肿瘤中,癌基因扩增是一个极常见的特征,如前髓细胞性白血病细胞系和此类患者的白血病细胞中,c-myc癌基因扩增8~32倍。癌基因扩增的染色体结构有:①双微体(double minute chromosomes,DMs),无着丝粒,成对分布于细胞中的微小染色体;②均染区(homogenously stained region,HSR),是染色体局部扩增形成的;③姊妹染色单体非均等交换(unequal sister chromatid exchange,USCE),G2期由于姊妹染色单体之间发生非均等交换,结果一个子细胞中该染色体较长,具有同源重复(基因扩增),另一个细胞中对应的染色体较短(基因删除)。