心肌细胞属于长寿的终末分化细胞。正常心脏内约有20亿个心肌细胞,出生后心肌细胞的数目一般不再增多。近年来的研究发现,正常生理状态下成年心肌细胞的数目可通过心脏内的心肌干细胞增殖而增加。但是,这种心肌细胞数目的增加不能抵抗心脏衰老的进程,尤其是当心肌受到严重损伤时心肌细胞数目的增加并不足以修复受损坏死的心肌。因此,成年后随着生理或病理情况的改变,心肌细胞发生一系列衰老变化,数目逐渐减少,并出现代偿性肥大。
心肌肥大
是指心脏因活动量增加或负荷加重而致心肌纤维增大的现象,如长期剧烈劳动、连续大量运动(如运动员)以及年龄增长或疾病的原因(如动脉硬化、高血压、瓣膜关闭不全等)引起心脏负担过重而出现的代偿性心肌肥大。老年人常出现心肌细胞肥大、肌小节增生、肌质内线粒体增多、横小管的表面积成比例增大、心肌纤维间的结缔组织增多,由此室壁增厚。结缔组织中毛细血管的密度减低,特别在心内膜下区域。
超声心动图检查提示,70~79岁健康老年人左心室后壁厚度较20~29岁青年人增加25%,室间隔也随年龄增长而增厚,有时类似肥厚性心肌病。左心室侧壁无增龄性变化。当心肌的能量供应和需求失平衡或各组织结构的比例失调时,可导致心脏的功能受损,心肌收缩力减低,从而引起病理性失偿性心肌肥大。心肌纤维可出现Z带加宽,肌丝和肌质网排列紊乱,并出现其他明显的心肌退行性变化如线粒体肿胀、脂褐质积聚和空泡性变等。这些改变常见于老年人心肌或心力衰竭患者的心肌中。
线粒体损伤
线粒体损伤在心肌衰老中起着关键性的作用。线粒体损伤时,细胞能量来源进行性丧失,细胞变性乃至最终死亡。这些显著的年龄变化主要发生在通常被认为是有丝分裂后的细胞如心肌细胞和神经元。尽管已发现成年人的心肌细胞能在某种程度上通过干细胞的分裂予以修复,但这种修复太慢,以致不能阻止心肌细胞数目减少和衰老变化。
老年人常因循环功能障碍发生缺氧和产生氧化应激反应。线粒体作为活性氧产生的最初部位,比其他细胞器更易遭受氧化损伤。此外,严重的年龄相关性线粒体损伤与线粒体DNA的特性有关。线粒体DNA比细胞核DNA更易受到活性氧的影响。线粒体DNA的突变导致损伤的编码蛋白质合成。损伤的线粒体蛋白尤其是顺乌头酸酶主要通过Lon蛋白酶降解。Lon蛋白酶是一种与同名的细菌蛋白酶类似的ATP依赖性基质酶。有些线粒体蛋白可遭受活性氧诱导而变更,使其不易被Lon蛋白酶降解。但是,更有效的线粒体自我更新是通过细胞自噬和新的线粒体生物合成而进行的。
然而,由于这些自我更新过程并非保护性的,致使有缺陷的线粒体在细胞内进行性积聚。衰老心肌的线粒体通常增多和增大,有些线粒体显著增大。衰老的线粒体尤其是大的线粒体常发生肿胀、嵴消失,甚至内膜破坏,从而形成均质状的电子致密物质。突变的线粒体DNA和变更的线粒体蛋白在衰老的心肌细胞内进行性积聚,最终导致线粒体内膜功能降低,能量产生减少。内质网、高尔基复合体和核糖体通常减少,细胞核表面不规则,异染色质增加。
脂褐质沉积
是心肌老年性变化的主要表现之一。一般从45岁开始,脂褐质沉积逐渐增多。在老年心肌纤维内,溶酶体数量增多、体积增大,溶酶体含有不易降解的脂褐质。脂褐质多沉积于细胞核的两极,使心肌色泽呈棕色。脂褐质沉积可引起心肌纤维的蛋白质合成障碍,从而减少心肌纤维内收缩蛋白的补充。进行性脂褐质积聚可逐渐降低溶酶体系统的正常功能,导致自噬功能减弱。由于过量负载不能降解的物质,使除了脂褐质而不含其他降解物质的溶酶体数量显著增加。衰老明显影响心肌纤维的自噬功能。
其他改变
老年人心肌细胞由于糖原合成与分解异常,肌浆网中常出现嗜碱性变性物质。此种变性物质并非老年心肌所特有,也可见于黏液瘤等。老年人心肌间质容易发生结缔组织增生、脂肪浸润和淀粉样变。正常心脏的结缔组织占20%~30%。随着年龄的增长,心肌纤维间结缔组织轻度增加,胶原纤维和弹性纤维增生。脂肪浸润可发生于老年心脏的任何部位,尤以右心房和右心室明显,几乎累及心脏全层。房间隔和室间隔的脂肪浸润可累及传导系统,引起房室传导阻滞。
老年人心肌淀粉样变的发生率可达40%~70%,百岁以上老年人心肌几乎全部存在淀粉样变。老年人易发生局灶性淀粉样变,多见于左心房心内膜下。病变主要累及心肌层和传导系统,冠状动脉也可受累及。灶性淀粉样变的病理影响不大,广泛性淀粉样物质沉积可引起心房颤动和传导阻滞,甚至导致心力衰竭。心脏淀粉样物质中含有一种不同于原发性或继发性淀粉样变免疫特性的蛋白质,称Asca蛋白。Asca蛋白易与地高辛结合,这可能是老年人对地高辛敏感性增加的原因之一。