概述

唾液腺的淋巴上皮癌(lymphoepithelial carcinoma,LEC)也称伴淋巴样间质的未分化癌(undifferentiated carcinoma with lymphoid stroma)、恶性淋巴上皮病变(malignant lymphoepithelial lesion)、未分化癌(undifferentiated carcinoma)、癌在淋巴上皮病变中(carcinoma ex lymphoepithelial lesion)和淋巴上皮瘤样癌(lymphoepithelioma-like carcinoma),是一种伴明显的非肿瘤性淋巴浆细胞浸润的未分化癌。唾液腺淋巴上皮癌由Hilderman等在1962年以恶性淋巴上皮病变的名称首先报道。WHO 1991年分类中将其命名为伴淋巴样间质的未分化癌,2005年分类中改为淋巴上皮癌。组织学上该肿瘤与鼻咽癌3个类型中的非角化未分化癌无法区别。除鼻咽部和唾液腺外,类似的肿瘤还见于机体广泛的器官如胸腺、胃、肺、皮肤、口咽部和喉咽部、宫颈、扁桃体、鼻窦、泪腺、乳腺、肝外胆管、胰腺、肾盂、甲状腺、卵巢、膀胱、前列腺、前庭大腺、子宫、阴道、直肠、气管和肾。EBV与大多数部位的淋巴上皮癌相关。在鼻咽部和唾液腺该相关性为100%。 唾液腺淋巴上皮癌占唾液腺肿瘤1%以下,据美国陆军病理研究所统计占所有唾液腺肿瘤的0. 4%。该肿瘤具有明显的种族及地域分布特征,在北极地区的格陵兰岛、加拿大和阿拉斯加的因纽特人,淋巴上皮癌是最常见的唾液腺癌、其次是在中国南方人和日本人多见。文献上75%报道的病例都来自于这些地域和种族。据上海的一项研究显示:在2239例唾液腺癌中,有121例淋巴上皮癌,占5. 4%;占所有6982例唾液腺肿瘤的1. 73%。中山大学1990—2004年病理诊断16例唾液腺淋巴上皮癌,占同期唾液腺恶性肿瘤的3. 6%。 有报道HIV/AIDS患者发生鳞状细胞癌、鼻咽癌、唾液腺淋巴上皮癌和梅克尔细胞癌的危险性增加。 


病因及发病机制 

本肿瘤可以是原发性,也可以来自于良性淋巴上皮病变恶变。地域性淋巴上皮癌与EB病毒感染有关。血清学研究显示抗EB病毒衣壳抗原的IgA抗体或者抗EB病毒核心抗原的抗体IgG的滴度增高,见于50%以上地域性患者。非地域性患者中的多数无EB病毒感染的证据,说明种族、地域和病毒在唾液腺淋巴上皮癌的发生中的复杂的相互作用。 


病因及发病机制

本肿瘤可以是原发性,也可以来自于良性淋巴上皮病变恶变。地域性淋巴上皮癌与EB病毒感染有关。血清学研究显示抗EB病毒衣壳抗原的IgA抗体或者抗EB病毒核心抗原的抗体IgG的滴度增高,见于50%以上地域性患者。非地域性患者中的多数无EB病毒感染的证据,说明种族、地域和病毒在唾液腺淋巴上皮癌的发生中的复杂的相互作用。


肿瘤的确切来源和发病机制仍不清楚。可能的发病因素包括腮腺内淋巴结中易位的唾液腺成分或导管细胞的恶性转化;淋巴上皮病变中的上皮肌上皮岛的恶变;1991年,Hamilton-Dutoit等在格陵兰的爱斯基摩人的唾液腺淋巴上皮癌肿瘤细胞中发现了EBV的存在。


研究显示,淋巴上皮癌的肿瘤细胞是单一EBV感染细胞的克隆增殖,而不是在肿瘤形成后发生继发感染。EBER1的作用还不清楚,但其在EBV的潜伏感染阶段大量转录,在溶解阶段则不能检测到,提示淋巴上皮癌的发生与EBV的潜伏感染有关。有人认为初次感染后EB病毒可以潜伏在B淋巴细胞内。EB病毒可能通过系列的复杂过程使B淋巴细胞维持成活,此过程需要一些病毒蛋白包括EB病毒的核心抗原[EBV nuclear antigens(EBNAs)]和LMPs,EBNA-2对于B淋巴细胞转化很重要,而LMP-1对于啮齿类成纤维细胞样细胞有转化作用。在B淋巴细胞中的病毒LMP1可上调bcl-2表达,以抑制凋亡。在人的角质细胞,LMP1能下调细胞的生长、抑制分化,使上皮细胞出现转化的特征如接触抑制和细长化(spindling增殖成多层细胞群的倾向)丧失,降低细胞角蛋白的表达。此外,细胞对分化信号的反应受阻。因此可以推测LMP1在淋巴上皮癌多阶段病理发生上的作用与肿瘤的未分化形态学相关。

临床表现

根据Saku等的160例研究,患者平均年龄43. 9岁,性别分布无大的差别,95例发生在腮腺,20例在下颌下腺,28例发生在小唾液腺。淋巴上皮癌罕见情况下可发生在舌下腺、小唾液腺包括口底、颊、腭部、唇及下颌骨内易位的小唾液腺。临床上常表现为腮腺或下颌下腺肿胀(可以长期存在,最近快速增大),伴或不伴疼痛。晚期肿瘤可与深部组织或皮肤固定,面神经麻痹只占20%的病例。就诊时可有广泛颈淋巴结累及,见于10%~40%的患者。无舍格伦综合征的临床和血清学表现。


唾液腺淋巴上皮癌与鼻咽癌(更常见)在形态学上不能区别,因此在确定唾液腺淋巴上皮癌之前应彻底检查鼻咽部和做活检。

大体病理

肿瘤大小在1~10cm,多结节表现,有局部包膜或者或者浸润周围组织如肌肉、脂肪和皮肤。肿瘤为实性、有弹性、切面灰白、灰黄至灰褐色。可有出血灶、坏死灶。邻近的腮腺组织小叶较大,有结缔组织分隔。

图7-287 淋巴上皮癌:肿瘤形成较大的团片,间质内间大量的淋巴样组织


图7-288 淋巴上皮癌:肿瘤细胞有明显的核仁

组织病理

低倍镜下,致密的淋巴样间质是最突出的特征,常常见淋巴滤泡。肿瘤可以呈小叶状或者为弥漫性(图7-287)。高倍镜下见在淋巴样间质中有体积大的上皮细胞聚集成各种不规则形状。这些上皮细胞即肿瘤细胞,呈多边形至轻微的梭形不等。多边形细胞的胞质双嗜性或弱嗜酸性,有大的、圆形至椭圆形泡状细胞核,常常有一至多个明显的核仁(图7-288)。这些肿瘤细胞排列成巢状、索条、梁状及合胞体样团块,特征为细胞核的重叠和细胞界限不清楚,也可见单个分离的肿瘤细胞(图7-289)。淋巴样间质常为淋巴细胞、浆细胞构成,常常浸润至肿瘤细胞团中。梭形细胞呈束状排列,罕见情况下梭形细胞成分显著,称为梭形细胞淋巴上皮癌(图7-290)。癌组织具有向周围组织浸润的生长特点,组织学上与鼻咽部淋巴上皮癌无法区别。胶原性间质的量多少不等。罕见情况下细胞核大小可一致。核分裂活动不一,每10个高倍镜视野的核分裂数从2个至40个不等(图7-291)。坏死易见(见图7-290、7-291),局部鳞状分化偶见(图7-292),罕见情况下可出现角化灶。超微结构研究发现有胞质的张力细丝,说明为鳞状细胞分化。该肿瘤无腺性分化,黏液卡红染色阴性。

图7-289 淋巴上皮癌:肿瘤细胞拥挤,可见细胞核重叠

图7-290 淋巴上皮癌:肿瘤细胞呈梭形。右上角可见坏死

图7-291 淋巴上皮癌:肿瘤细胞的核分裂多见、坏死较明显

图7-292 淋巴上皮癌:局部鳞状分化(箭头)


构成淋巴样间质的细胞为淋巴细胞和浆细胞浸润,有T细胞和B细胞。但间质中多数淋巴细胞是T细胞,以CD4阳性淋巴细胞为主,而上皮细胞巢中以CD8阳性细胞为主。常见淋巴样滤泡。淋巴样细胞特别显著时,可以遮盖肿瘤上皮,使其不易识别。有些病例的肿瘤岛中有丰富的组织细胞,呈满天星样。肿瘤团中还可见泡沫细胞。转移灶中可以没有显著的淋巴细胞浸润。还有些较小的癌细胞巢周围无淋巴样浸润。间质偶有非干酪样肉芽肿,伴或不伴多核巨细胞、淀粉样物沉积、肿瘤岛中囊肿形成、周围神经浸润和淋巴血管浸润。


Saku等将唾液腺淋巴上皮癌分为组织学上小巢和大巢两型。腮腺常为小巢型伴有纤维性和淋巴细胞减少性的间质;发生在小唾液腺者小巢型多,有致密的淋巴样间质。


少数肿瘤同时伴有淋巴上皮性唾液腺炎即良性淋巴上皮病变,即除了癌的成分外,也见淋巴细胞浸润良性的上皮岛。构成这些良性上皮岛的细胞体积较小,无多形性、泡状核、显著的核仁和分裂像。细胞间常有嗜酸性透明物质沉积。良性淋巴上皮病变与淋巴上皮癌之间的关系还不十分明确。即良性淋巴上皮病变是否会恶变还没有明确解决,目前存在争论。

免疫组化

肿瘤细胞呈细胞角蛋白AE1/AE3和上皮膜抗原阳性。CK7和CK20阴性。淋巴样细胞为B和T细胞的混合。肿瘤细胞有p53蛋白过表达,Ki67指数高。个别病例显示肿瘤细胞c-KIT表达强阳性。


用原位杂交的方法检测,亚洲的病例几乎所有的肿瘤均为EB病毒编码的RNA1[EBV encoded RNA 1 (EBER1)]和EB病毒DNA阳性。有些发生在非亚洲、非北极地区土著人患者的肿瘤也同样为阳性。原位杂交检测EB病毒编码的RNA1阳性者中,有50%~60%有EB病毒潜膜蛋白1免疫组化反应阳性。淋巴样标志物检测证明间质的淋巴样细胞为良性、反应性的。但单独用血清学的方法证实EBV与淋巴上皮癌的关系并不可靠。因为该病毒的感染的范围很广,虽然PCR检查组织中的EBV足够敏感,但不能对病毒进行组织细胞类型的定位,对PCR阳性产物还需原位杂交进行细胞内病毒基因组的定位,以确定该病毒与肿瘤的关系。因此好的病毒检测方法是原位杂交。


电镜下肿瘤细胞外形不规则,细胞间有桥粒连接。细胞内线粒体和核蛋白体丰富。一些细胞内见微丝。偶见张力细丝。有鳞状分化特点。个别研究见胞质内病毒颗粒。

遗传学

鼻咽癌有抑癌基因的LOH,主要表现在3p、9p、11等,还有DNA错配修复的微卫星不稳定性。对唾液腺淋巴上皮癌的遗传学研究很少,有数篇关于家族性唾液腺淋巴上皮癌的报道。还有一项关于19例头颈部淋巴上皮癌的DNA错配修复微卫星不稳定性的研究,所包括的2例腮腺淋巴上皮癌中有1 例EBV阳性,这2例均未见DNA错配修复微卫星不稳定性。


在20例广东、成都和台湾患者肿瘤中发现EB病毒潜膜蛋白1基因C端有30个碱基对缺失。另外还见LMP1基因的数个点突变包括外显子338。这2个变异可能与唾液腺淋巴上皮癌发生有关。


Saku等从12例唾液腺淋巴上皮癌石蜡标本中分离EB病毒潜膜蛋白1,将其与鼻咽癌中分离的EB病毒潜膜蛋白1和EB病毒原型(B95-8 EBV)潜膜蛋白1基因相比。结果显示:唾液腺淋巴上皮癌石蜡标本中分离EB的病毒潜膜蛋白1基因与鼻咽癌者相似,有保守的变异,还见有氨基酸序列的缺失和变异。含有变异的唾液腺淋巴上皮癌的EB病毒在体外可抑制肾胚胎细胞的生长,有NF-kappaB通路的高活性,与其他两种病毒相同。说明变异未影响这2个潜膜蛋白1显著的活性特点,在病毒型上不能解释为何淋巴上皮癌易发生在特殊的人群和地域。

鉴别诊断

重要的鉴别诊断包括转移性未分化癌、恶性淋巴瘤、淋巴上皮性唾液腺炎、淋巴腺瘤和大细胞癌。


淋巴上皮性唾液腺炎无明确的细胞的非典型性,有基底膜样物质,无结缔组织增生性间质,与EBV感染无关;非皮脂淋巴腺瘤无细胞的非典型性,无结缔组织增生性间质,与EBV无联系。


组织学、免疫组织化学和超微结构上唾液腺淋巴上皮癌与鼻咽癌有一致的表现。所以确定唾液腺原发性淋巴上皮癌之前均应该在临床上排除鼻咽部原发的可能性。仔细的临床检查、必要的多部位活检有助于鉴别。鼻咽癌常见的转移顺序是颈部,其中咽后淋巴结最易受累,然后依次是颈部的1~5区。腮腺淋巴结引流腮腺以上部位和眶区的皮肤、鼻、上唇、外听道、咽鼓管和鼓膜的淋巴。所以鼻咽癌通过淋巴道转移至腮腺(报道占2%)少见,与局部晚期病变、同侧颈淋巴结广泛转移有关。


腮腺转移性无黑色素性黑色素瘤和鳞状细胞癌也常见。黑色素瘤CK阴性、S100阳性、MelanA阳性和HMB45阳性,与淋巴上皮癌不同。转移性鳞状细胞癌无结构上的上皮与淋巴样组织混合的结构。如果与淋巴上皮性唾液腺炎同时存在支持淋巴上皮癌的诊断。对于可疑的病例,病史和临床检查有助于排除转移性肿瘤。


对于与恶性淋巴瘤的鉴别,免疫组织化学的淋巴细胞标志物如LCA、CD20、CD15、CD5和CD30表达有助于鉴别诊断。


唾液腺大细胞未分化癌组织学上缺乏腺体分化和鳞状细胞分化特征,不能认定为其他任何类型的唾液腺癌。肿瘤细胞较唾液腺小细胞癌者大很多,与淋巴上皮癌的细胞体积相似。罕见情况下可见怪异的破骨细胞样多核巨细胞。分裂像常见。侵犯邻近组织,无显著的淋巴样间质和癌细胞与淋巴细胞混杂的结构特点。检查EB病毒的原位杂交为阴性反应。一般CK阳性,c-erbB-2阳性病例多。肿瘤生长迅速、病程短,颈淋巴结转移常见。预后较淋巴上皮癌差。


最近Singhi等报道22例口咽部HPV相关的、具有淋巴上皮样表现的鳞状细胞癌。16例位于腭扁桃体、3例位于舌根,3例部位不明。组织学上具有明显的类似于淋巴上皮癌的表现如肿瘤细胞具有合胞体样胞质、泡状核,大的位于细胞中央的核仁。肿瘤细胞成团或以单个细胞形式存在于炎症性背景中。特别相似于EBV相关的鼻咽部未分化癌。其中有3例最初表现为淋巴结转移者被误认为是鼻咽癌的转移。与鼻咽癌不同的是这些病例发生于口咽部,免疫组化p16阳性,HPV16原位杂交检测大部分(19/22)阳性、EBV阴性。

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