小细胞癌（small cell carcinoma，SmCC）也称燕麦细胞癌（oat cell carcinoma）、低分化神经内分泌癌（poorly differentiated neuroendocrine carcinoma）、小细胞未分化癌（small cell undifferentiated carcinoma）、小细胞间变性癌（small cell anaplastic carcinoma）和小细胞神经内分泌癌（small cell neuroendocrine carcinoma），是WHO 2005年唾液腺肿瘤分类中新增加的肿瘤，其定义是“以胞质少、核染色质细腻、核仁不明显，体积小的间变性细胞为特征的恶性上皮性肿瘤”。小细胞癌在肺部是常见肿瘤，占肺癌的25%～36%。肺小细胞癌首先由Barnard报道，Duguid和Kennedy 1930年首先报道2例肺外的燕麦细胞癌。此后，相继有许多肺外燕麦细胞癌的报道。1972年Koss等描述了14例类似于肺小细胞癌的小唾液腺肿瘤，其中有4例发生在腭部、2例位于舌根。肺以外发生的小细胞癌占所有小细胞癌的4%，分布广泛，包括食管、皮肤、胃肠道、胰腺、子宫、膀胱、前列腺、胸腺、乳腺、气管。在头颈部，伴有神经内分泌分化的小细胞癌最常见于喉，也包括鼻腔、鼻窦、咽部、口腔和唾液腺。该瘤在唾液腺罕见，国内鲜有报道，一些较大样本的统计中，可能将其归入未分化癌。上海的2239例唾液腺癌中有4例小细胞癌，占0. 18%。国外文献报道占唾液腺肿瘤的1%以下，在几个大样本统计中占唾液腺肿瘤的0. 3%～3. 2%，占唾液腺癌的2%左右，有人认为小细胞癌在小唾液腺恶性肿瘤中的比例较大唾液腺高些，可达3. 5%。唾液腺的小细胞癌在组织学、超微结构和免疫组化方面均与肺的小细胞癌相似。 小细胞癌的组织发生不明。早期的推测有唾液腺导管来源、神经嵴细胞来源、与Kulchitsky细胞（胃肠道的嗜银细胞）相关的来源等，鉴于肿瘤细胞倾向于导管分化和神经内分泌分化，鳞状分化、肌上皮分化和外分泌腺分化亦有报道，目前多数人认为可能来自可多向分化的唾液腺闰管的储备细胞或干细胞。 

临床表现 

小细胞癌多发生于腮腺及腭部。据Seifert统计，90%发生于腮腺，10%发生于口腔其他部位。发病年龄以40～70岁多见（5～86岁）。男性约占60%，女性占40%。临床上肿瘤生长迅速，病期短，多在一年以内就诊。体检见肿瘤浸润广泛，无明显边界，侵犯咀嚼肌，引起开口受限，常伴面瘫及颈淋巴结肿大，部分患者出现远处转移。与身体其他部位的神经内分泌肿瘤不同的是，一般无内分泌的症状。

小细胞癌多发生于腮腺及腭部。据Seifert统计，90%发生于腮腺，10%发生于口腔其他部位。发病年龄以40～70岁多见（5～86岁）。男性约占60%，女性占40%。临床上肿瘤生长迅速，病期短，多在一年以内就诊。体检见肿瘤浸润广泛，无明显边界，侵犯咀嚼肌，引起开口受限，常伴面瘫及颈淋巴结肿大，部分患者出现远处转移。与身体其他部位的神经内分泌肿瘤不同的是，一般无内分泌的症状。

【大体病理】肉眼见肿瘤形态不规则，大小在0. 7～11cm，平均3. 9cm。边界不清，质地较硬，剖面实性，灰白色，出血和坏死常见。大唾液腺小细胞癌大体呈多叶状，界限不清，浸润周围组织。少见情况下肿瘤可有较清楚的界限。

肿瘤细胞的体积类似于淋巴细胞或稍大（1. 5至2倍于淋巴细胞），圆形或卵圆形，胞质少、嗜酸性，偶尔可见梭形细胞和较大的多边形细胞（图7-279～7-281）。核浓染，染色质均匀分布，呈细颗粒至粗块状。核仁不明显。核分裂可以很多，平均10个/10HMF。核固缩、核模糊及核碎裂的人工现象常见。肿瘤细胞排列成片、梁状和巢状。纤维性间质数量不等。有些肿瘤显示有区域性导管分化。形成玫瑰花环样结构者也有报道，但有人认为有玫瑰花环样结构者可能是原始神经外胚层肿瘤。有些病例有鳞状分化或者呈鳞状细胞癌和小细胞癌的混合。有关于嗜银染色的描述，但嗜银染色作用不大。PAS染色阴性。肿瘤可侵犯血管和神经。

图7-279　小细胞癌：肿瘤在腺体内形成大小不等的团，浸润性生长

图7-280　小细胞癌：肿瘤细胞团块浸润腺体实质

图7-281　小细胞癌：肿瘤细胞椭圆形至梭形，核质比例大，胞质少

图7-282　小细胞癌：肿瘤细胞表达突触素，免疫组化染色

小细胞癌广谱角蛋白AE1/AE3阳性，表现为点状细胞核旁染色。多数肿瘤表达CAM5. 2、NSE和EMA。CK7、CK20阳性的比例分别有33%和70%。30%～87%的病例表达突触素（图7-282）或嗜铬素或二者均表达。27%～40%的病例表达神经丝（neurofilament）、CD56（NCAM）、CD57（Leu-7）。

Gnepp等（1990）对11例经电镜证实的小细胞癌，进行了7种免疫组化染色，以确定这些病变是否都含有神经内分泌颗粒。结果表明11例肿瘤至少对一种抗体神经内分泌标志物呈阳性反应。认为小细胞癌均属于神经内分泌性的肿瘤。Nagao等的15例研究显示每个肿瘤至少表达2种神经内分泌标志物，依次为NSE、嗜铬素A、突触素、神经丝、CD56、CD57（Leu-7）。3例肿瘤细胞表达甲状腺转录因子1（thyroid transcription factor-1）。癌胚抗原4例阳性。8例有p53的广泛表达。阴性表达：S100、肌特异性抗原（HHF-35）、SMA、波形蛋白、CD45（LCA）和HMB45。而一般认为NSE不是神经内分泌可靠的标志物。1例报道见血管活性肠肽表达，

Chan等根据CK20的表达情况将唾液腺小细胞癌分为梅克尔细胞型（CK20阳性）和肺型（CK20阴性），因为皮肤的梅克尔细胞癌预后较好，所以推测CK20阳性的唾液腺梅克尔细胞性小细胞癌的侵袭性较其他部位者小。

电镜研究发现唾液腺的小细胞癌有2种明确的类型：小细胞上皮性癌和小细胞神经内分泌癌。其中上皮性癌有明显的细胞连接、成熟或分化不良的桥粒，胞质内细胞器少。细胞内见微丝样结构和张力细丝。肿瘤细胞排列成巢，有些区域有形成良好的基板围绕，周围有肌上皮样细胞。即使没有腺腔形成，也提示这些细胞类似于闰管细胞。个别研究证实有肌上皮分化，有些肿瘤细胞有基底细胞、腔面细胞分化。有人直接称之为小细胞导管癌。另外约有30%的病例，其胞质突内有膜包被的、有致密核心的神经分泌颗粒（＞150nm），有的类似于皮肤的梅克尔细胞癌，致密核心颗粒位于胞质突中。因此早期根据有无电镜下的致密核心的神经分泌颗粒，有人将小细胞癌分为神经内分泌型和导管型。只有约1/4病例为神经内分泌型。但采用免疫组化方法研究这些小细胞癌，无论是电镜下有无神经分泌颗粒，所有病例至少有1种神经内分泌标志物表达。所以认为小细胞癌均为神经内分泌癌，再分为2种类型不必要。

Kraemer等提出诊断唾液腺小细胞癌应该满足下列条件：首先是应该没有肺癌的病史或者无目前存在的肺部肿瘤的证据；第二是没有皮肤神经内分泌癌（Merkel细胞癌），并且没有在临床上不能排除肿瘤的侵犯或转移至唾液腺的病史。鉴别诊断包括实性型腺样囊性癌、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、转移性肺小细胞癌和转移性梅克尔细胞癌。

1)转移性小细胞癌：肺小细胞癌转移至腮腺、下颌下腺并且作为首发症状均有报道。因此首先应该排除转移性肿瘤。阴性病史有助于排除转移性小细胞癌或梅克尔细胞癌。CK20们和神经丝核旁点状阳性提示为唾液腺小细胞癌或梅克尔细胞癌，而在肺的小细胞癌为阴性。肿瘤中出现导管分化时提示唾液腺来源。此外，临床病史在排除转移性基底样鳞状细胞癌和黑色素瘤或者是皮肤基底细胞癌的直接浸润有帮助。

2)实性型腺样囊性癌：有时与小细胞癌相似，表现为片状或巢状并且有较多的核分裂。如有筛孔结构对于鉴别特别有帮助。CK核旁阳性在腺样囊性癌中不出现。ACC中也无嗜铬素和突触素的表达。肌上皮细胞分化也有助于鉴别。

3)恶性淋巴瘤：CK阳性和CD45阴性可排除恶性淋巴瘤，多数小细胞癌为CK阳性，常为核旁点状表现。小细胞癌明确的上皮分化表现如导管分化有助于与淋巴瘤的区别。小细胞癌细胞核的特点与淋巴瘤也不同，染色质呈细点状，核的轮廓较淋巴瘤细胞的平滑。

4)黑色素瘤：也可以是小细胞表现，但表达S-100蛋白、HMB-45和波形蛋白，黑素A、CK阴性。

5)大细胞癌：也可以表达神经内分泌标志物，但细胞体积大于30μm，有中等的核质比例，粗大的染色质和明显的核仁。

6)小唾液腺的小细胞癌与口腔黏膜的梅克尔细胞癌鉴别未见文献描述。由于唾液腺小细胞癌有梅克尔细胞亚型，表达CK20，并且二者在部位上可能重叠，就目前来看，二者难以鉴别。

唾液腺小细胞癌是高度侵袭性肿瘤。治疗包括手术、放疗、化疗或联合治疗。唾液腺小细胞癌可转移至颈淋巴结和远处包括肝、骨、脑和纵隔。虽然转移不如肺小细胞癌那么多，但就诊时局部转移也达50%。最近的15例研究显示：淋巴结和远处转移分别为47%和67%。肿瘤大于3cm、肿瘤细胞CK20阴性、6个神经内分泌标志物只表达2～3个者预后差。发生在唾液腺的小细胞癌较肺和喉的预后好。大唾液腺的小细胞癌的2、5年生存率分别是38%～70%和13%～46%，相应的喉部小细胞癌的生存率只有16%和5%。

有腮腺原发性梅克尔细胞癌样小细胞癌，出现巨大的复发肿块然后自发性消退的报道。