多形性腺瘤由上皮成分、黏液样组织和软骨样组织构成,因此也称为混合瘤。肿瘤中各种组织成分的比例有很大不同,细胞形态变化多样,导致肿瘤的组织结构复杂,具有结构上多形性的特点。各个肿瘤之间、同一肿瘤的不同部位之间的组织结构均不一致(图7-2)。
肿瘤性腺上皮和肌上皮细胞:肿瘤的上皮成分由导管上皮(或称腺上皮)细胞和变异肌上皮细胞构成。这些上皮细胞构成多形性腺瘤中的腺管样结构。典型的腺上皮细胞呈立方形或矮柱状,核圆形或卵圆形,呈空泡状,有或无核仁,胞质微嗜酸性,形成导管样结构的内衬上皮或称腔面上皮。腺管的外围为多角形或星形的肌上皮细胞,胞质少,多呈透明状,核染色深。这些细胞围绕腺上皮细胞形成的管腔,为一层或多层,其外层细胞与片状排列的肌上皮细胞或者黏液软骨样组织中的细胞相互延续、过渡,没有截然的界限。这种腺管结构说明肿瘤细胞试图形成类似于正常腺体的导管样(内层为导管上皮、外层为肌上皮)结构,即所谓的双层管结构。这种腺管样结构无一般腺体的腺管所具有的基底膜。管腔内有粉染的均质性物质,PAS染色呈阳性,奥辛蓝染色呈弱阳性,甲苯胺蓝不呈γ异染性。腺管样结构的腺腔大小不一,有的管腔扩张成囊腔样,腔面细胞受压变为扁平细胞;腺腔小时可能不易辨认。腺上皮有时也可表现为实性团块或索条状(图7-3)。
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图7-2 多形性腺瘤
低倍镜下见肿物有包膜,肿瘤由含导管结构的上皮、黏液样组织和软骨样组织构成
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图7-3 多形性腺瘤
肿瘤的腺上皮成分排列成单层导管结构,内含嗜酸性分泌物;导管外层为透明的肌上皮细胞,数量不等
肿瘤的上皮细胞在非腺管样结构区由腺上皮细胞和变异的肌上皮细胞混合构成,主要是后者。这些上皮细胞排列成不规则片状、巢状或条索状,其间穿插分布多少不等的、由变异肌上皮细胞形成的黏液样组织和(或)软骨样组织(图7-4)。片状排列的细胞界限不清楚,有时较拥挤。细胞核圆形,呈泡状,染色质较细,分布不规则,有时见小核仁,有时核深染。在一些肿瘤中肌上皮细胞构成多形性腺瘤的主要成分。这些变异的肌上皮细胞形态可为浆细胞样、梭形、透明或腺上皮样表现(图7-5~图7-7)。浆细胞样成分较多见,呈片状或弥漫散在,细胞呈圆形或卵圆形,核偏位或中位,胞质嗜酸性呈均质状。梭形细胞类似于平滑肌细胞,常排列成束。有时梭形肌上皮细胞的生长、排列方式很似神经鞘瘤中Antoni A区的表现,应该注意鉴别。胞质透明的肌上皮细胞偶见。腺上皮样肌上皮细胞的形态与腺上皮在光镜下不易鉴别,但免疫组化染色前者有肌上皮细胞的特征。肿瘤的细胞成分的多少有较大的变异,有的肿瘤以黏液软骨样基质为主,细胞成分稀少散在;有的肿瘤细胞排列密集而黏液软骨样成分少,上皮成分大致占肿瘤的80%以上时可称富于细胞性多形性腺瘤。一般来说,细胞的丰富程度并不影响肿瘤的预后。肿瘤还可以发生较明显的囊性变,肿瘤性上皮细胞衬复囊壁。总体来看,大部分多形性腺瘤的细胞大小较一致,核分裂少见。然而有些肿瘤区域会出现细胞增生活跃的现象(后述)。
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图7-4 多形性腺瘤
肿瘤中的黏液样、软骨样组织穿插在上皮成分间
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图7-5 多形性腺瘤
浆样肌上皮细胞,胞质丰富,胞核位于细胞一侧
黏液软骨样组织:所谓的混合瘤中的间叶样组织即黏液样组织和软骨样组织,在腺管及上皮条索间常见上皮细胞疏松排列,逐渐移行为黏液样组织和软骨样组织。黏液样组织中的细胞为肿瘤性肌上皮细胞,呈星形或梭形,借长突起与其他细胞相接触(图7-8),有时排列成细条索,相互连接成网状或者散在于黏液样组织中。在少数多形性腺瘤中黏液样组织可成为肿瘤的主要成分。有人认为黏液样成分为主时,肿瘤的包膜薄易破裂容易导致肿瘤的种植性复发。黏液样组织PAS呈弱阳性,奥辛蓝染色呈阳性,甲苯胺蓝呈γ异染性,经透明质酸酶消化异染性消失,显示为结缔组织性黏液。软骨样组织似透明软骨,软骨细胞大小不一,胞质呈空泡状,有的细胞位于软骨样陷窝之中,周围基质嗜碱性。Mallory染色呈蓝色,表现与结缔组织的染色反应一致。少见情况下,软骨样组织可以直接发生软骨内骨化而成骨或者由间质组织发生化生而形成骨,甚至可以伴发有骨髓形成(图7-9~7-10)。
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图7-6 多形性腺瘤
梭形肌上皮细胞
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图7-7 多形性腺瘤
腺上皮样肌上皮细胞,细胞呈圆形或立方状
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图7-8 多形性腺瘤
冰冻切片中见肌上皮细胞有长的突起
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图7-9 多形性腺瘤
软骨样组织,呈较典型的透明软骨样结构
肿瘤包膜的厚度及是否完整有很大差别。有研究显示如果进行连续切片,几乎没有肿瘤有完整的包膜(图7-2)。大唾液腺的多形性腺瘤无包膜区多见于以黏液样组织为主区,此处的肿瘤组织与正常组织直接接触或者可见肿瘤组织与正常组织相互交错,也可见部分正常组织被包裹在肿瘤中(图7-11)。包膜为较致密的纤维组织,相当多的肿瘤包膜内可有肿瘤细胞侵入(图7-12),但这并不是恶性的生物学行为的指征,而与肿瘤的多结节性生长有关。这些侵入或穿过包膜的细胞形成新的肿瘤结节,有时在切面上显示与原来的肿瘤已分开即所谓的假卫星结节,实际上仍附着在肿瘤主体上或借狭小的蒂与原来的肿瘤相连。真正的多中心发生的多形性腺瘤罕见。有研究显示原发性多结节多形性腺瘤具有克隆相关性,不支持独立发生的观点,而且卫星瘤p53、Ki67与主瘤无不同,不能确定多灶肿瘤更具侵袭性。小唾液腺多形性腺瘤如发生在腭部者常常无包膜,肿瘤组织直接与宿主组织接触或局部长入邻近组织。在肿瘤包膜附近还经常见到区域性淋巴细胞聚集,一般不形成淋巴滤泡。聚集的淋巴组织可以在肿瘤包膜内,也可以在包膜外。可见邻近的肿瘤导管结构周围有胶原纤维围绕,类似于唾液腺慢性炎症中所见。部分多形性腺瘤包膜外的腺体组织可见慢性炎症改变,此种改变中有时炎症轻微,腺泡萎缩,闰管增生(图7-13)。
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图7-10 多形性腺瘤
肿瘤中的骨组织,可能来自于软骨的骨化
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图7-11 多形性腺瘤
肿瘤无包膜,肿瘤成分与正常腺体混合存在
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图7-12 多形性腺瘤
肿瘤的包膜浸润,形成包膜内结节
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图7-13 多形性腺瘤
肿瘤邻近的腺体见导管增生、腺泡萎缩
化生和变异:肿瘤性肌上皮细胞有时形成一些细胞外均质玻璃样物质,呈圆形堆积在细胞外,连同受其挤压的细胞一起形成类似于筛孔样的结构,应注意与腺样囊性癌鉴别(图7-14)。肿瘤的腔面上皮细胞和肌上皮细胞区可发生鳞状化生,细胞呈巢状,出现明显的细胞间桥,上皮团中央多形成角化珠,角化脱落可形成囊腔,也有的角化区发生钙化(图7-15)。肿瘤细胞另一个较常见的变化是发生嗜酸性变,即胞质丰富,含嗜酸性细颗粒。该变化可见于导管样结构的腔面细胞(图7-16),也可见于肿瘤性肌上皮细胞。有时发生嗜酸性变的细胞具有一定的异型性。偶见肿瘤性肌上皮细胞发生所谓的类似于神经鞘瘤中的返古样变的多核细胞和其他形态怪异的细胞(图7-17),其Ki67的表达与无怪异细胞的多形性腺瘤无明显差别,提示这种改变不具有预后意义。
有时腺管样结构的腺腔中会出现一些泡沫样细胞,可充满于腺腔,有时还伴有腔面细胞发生鳞状化生,少见情况下腺管样结构区会同时发生鳞状化生、假复层柱状上皮及黏液细胞化生,应该与黏液表皮样癌中的黏液细胞鉴别(图7-16、7-18)。其他可见到的细胞还有汗腺样化生,腺管样结构的腔面细胞呈顶浆分泌样,这些细胞有时会形成小乳头样突入腔内(图7-16)。肿瘤中还可出现浆液性腺泡样分化,存在于肿瘤的某些区域。还可见呈片状分布的皮脂样细胞(图7-19)、散在的多核巨细胞(图7-20)。还有报道在上皮细胞中见含色素的黑色素细胞分布,黑色素也沉积在肿瘤性导管细胞中,管腔中见致密的含黑色素的分泌物。
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图7-14 多形性腺瘤
肿瘤性肌上皮细胞形成较多细胞外物质,类似于腺样囊性癌
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图7-15 多形性腺瘤
肿瘤内的鳞状化生及钙化
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图7-16 多形性腺瘤
嗜酸细胞化生,见于图的上部分,可见顶浆分泌样表现;图的中部可见导管内含泡沫细胞,图的小部分为普通的多形性腺瘤表现的部分
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图7-17 多形性腺瘤
所谓的返古样变的形态怪异的细胞
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图7-18 多形性腺瘤
肿瘤中出现局部黏液样细胞分化
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图7-19 多形性腺瘤
肿瘤中的皮脂样细胞
肿瘤上皮团或黏液样组织中有时可见晶状体结构,较常见的是所谓的胶原球,由胶原纤维呈圆形放射状排列而形成,含Ⅰ型和Ⅲ型胶原,其周围细胞表达层粘连蛋白和Ⅳ型胶原并且具有肌上皮细胞免疫特点。这种晶状体嗜酸性染色,有时似礼花状(图7-21)。还有一种晶状体称为富于酪氨酸晶状体,不均质嗜酸性染色,外形似花样(图7-22)。此外还可有草酸盐样晶体(图7-23)和淀粉样物质在肿瘤中沉积。
最近有学者描述了腭部和唇的多形性腺瘤中出现较明显的皮肤附属器结构的分化,而且所占的比例并不低,可达20%以上。常见的包括毛囊的外毛鞘、漏斗、伴有滤泡生发上皮、皮脂腺等。
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图7-20 多形性腺瘤
肿瘤中的多核巨细胞
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图7-21 多形性腺瘤
肿瘤中的晶状体(胶原球)
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图7-22 多形性腺瘤
肿瘤中的晶状体(富于酪氨酸晶体)
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图7-23 多形性腺瘤
肿瘤中的晶状体(草酸盐晶体)
肿瘤中间充质较少,纤维组织常发生玻璃样变性。有时肿瘤中发生广泛的玻璃样变性,类似于瘢痕组织(图7-24),同时伴有肿瘤细胞成分减少。玻璃样变区域的残留肿瘤细胞常常增生活跃,并且可能与恶变有关。少数肿瘤还可见脂肪组织并且脂肪组织可以较多,当脂肪成分超过肿瘤成分90%时称为脂肪瘤性多形性腺瘤(图7-25)。多形性腺瘤侵及血管的情况少见,个别时在切片中的血管内可见肿瘤组织,这主要是肿瘤生长至血管间隙并且使血管外形发生改变造成的假象,并非真正侵入血管,所以不是恶性指征(图7-26)。在某些情况下肿瘤中可见坏死,如在进行针吸活检的部位,或者发生自发性梗死。梗死的范围可以很大,甚至导致整个肿瘤大部分坏死(图7-27),只有肿瘤的外周部分残留并且常常发生明显的鳞状化生。这样的肿瘤仍具有良性过程。还有肿瘤的坏死可能与肿瘤细胞生长快速、有恶变倾向有关。
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图7-24 多形性腺瘤
瘢痕样玻璃样变(患者的病史达20余年)
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图7-25 多形性腺瘤
含脂肪成分的多形性腺瘤
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图7-26 多形性腺瘤
肿瘤的生长挤压血管
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图7-27 多形性腺瘤
肿瘤的大部分发生坏死
多形性腺瘤中的一部分可能发生癌变。WHO1991年的唾液腺肿瘤分类中指出,在3%~4%的癌在多形性腺瘤中可同时观察到良、恶性成分。所以在未发生恶变的肿瘤中能否预测具有发生恶变倾向的肿瘤是大家感兴趣的问题。然而到目前为止还没有公认的预测恶变倾向的组织学指标。建议的指标有细胞的非典型性(图7-28)、核分裂数增加、包膜侵犯、细胞密集、玻璃样变或瘢痕化(图7-24)、坏死(图7-29)和局灶性钙化。但其中的非典型性、核分裂、包膜侵犯及细胞密集在典型的良性多形性腺瘤中也较常见。有的研究显示,上述变化中的玻璃样变性和中等程度以上的核分裂与恶变有关。有人则提出根据临床特点和组织学表现综合判断其恶变潜能。与恶变倾向有关的临床表现是病程长(大于60个月)、年龄大于45岁、肿瘤直径大于4. 5cm;组织学表现有:细胞密集而间质少、中至重度的细胞非典型性、中至重度的玻璃样变、有局灶钙化和坏死。具备上述变化中的1项临床、一项组织学改变或者单纯2项组织学改变者即为高危病例。即使这样,对于恶变倾向的判断及高危病例与原位早期恶变的判别如单纯依赖组织学标准还是非常困难。结合免疫组织化学和遗传学检测方法可能在这方面有所突破。
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图7-28 多形性腺瘤
肿瘤细胞出现多形性
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图7-29 多形性腺瘤
肿瘤的坏死成分