支配唾液腺的神经末梢突触也合成和释放一些肽类递质,最常见的有VIP、P物质、神经肽Y、CGRP等。研究证明,VIP和P物质在唾液腺分泌过程中起重要作用。
VIP受体
VIP是1971年从猪小肠中分离出来的。此后,大量研究证明,它存在于许多组织中。猪VIP是一种碱性单链多肽,含28个氨基酸残基。它的主要生物学作用是使平滑肌特别是血管平滑肌松弛,以及刺激腺体分泌。
(1)分布:唾液腺的VIP来自支配唾液腺的节后副交感神经纤维。它一般与乙酰胆碱、P物质及NO等共存于突触内。近来的研究发现,VIP也存在于交感神经纤维末梢中。这些纤维分布在人下颌下腺分泌终端和导管周围。有些纤维分布在分泌终端细胞之间,而且大部分纤维分布在黏液性小管周围,浆液性腺泡周围则较少。这种现象也存在于大鼠下颌下腺和腮腺以及人唇腺。牛腮腺是否对血管活性物质起反应尚有争议。
VIP受体存在于许多组织中,其分子量大小取决于所在的种属及组织类型。已经检测过的组织有大鼠脑、人脑,大鼠、人、豚鼠、家兔肺,大鼠胰,大鼠和猪肝,人和大鼠的小肠等。而且,许多细胞株也被详细研究过。VIP受体的分子量一般在43~80kDa。受体所含的二硫键在与激动剂的结合中起重要作用。VIP受体与VIP的亲和力很高,解离常数为1nmol/L。然而,唾液腺细胞的VIP受体还没有被分离鉴定。
(2)细胞内信号传递系统:激动VIP受体引起三聚G蛋白(Gsα)的激活,从而活化腺苷酸环化酶,引起cAMP生成。
(3)生物学作用:唾液腺中的VIP受体受激活时主要产生三种反应:直接刺激唾液分泌、增加唾液腺血流量及加强副交感神经所引起的分泌反应。用VIP刺激大鼠唾液腺如下颌下腺和舌下腺可引起小量唾液分泌。这种唾液富含蛋白质,表明是cAMP信号系统的作用。这种分泌反应不受交感及副交感神经拮抗剂如心得安和阿托品的影响,因而称为非肾上腺素能非胆碱能作用。同时,VIP亦可使唾液腺血管扩张,血流量大大增加,这无疑可促进唾液分泌。大量研究表明,VIP与胆碱能激动剂有协同作用,前者使后者的分泌反应大大增强。
P物质受体
P物质受体是1931年首次发现的,当时并不了解其结构。1934年命名为P物质。直到1971年,其结构才得以确定。它的分子量为1340,由11个氨基酸残基构成。20世纪70年代末到80年代初,它被归类到速激肽(tachykinin)系族内。在哺乳动物肽类中,也称为神经激肽(neurokinin)。神经激肽受体有三种,称为神经激肽受体1~3型(NK-1、NK-2、NK-3),其中NK-1对P物质有最高亲和力,故也常被称为P物质受体。所有三种神经激肽受体均为小分子量蛋白质,含有350~500个氨基酸残基,在细胞膜上的结构与视紫质相似。
(1)分布:P物质是由副交感神经纤维终末合成释放的,它一般与乙酰胆碱、VIP等神经肽共存。人和大鼠的腮腺、下颌下腺、舌下腺、舌腺均有P物质及P物质受体存在。豚鼠腮腺也有含P物质的神经纤维分布。人腮腺内含P物质的神经纤维明显低于含VIP及神经肽Y的纤维。含P物质的纤维在纹管和排泄管周围也很少。然而,大鼠舌腺的浆液细胞和排泄管细胞周围有密集的含P物质的纤维分布。唾液腺血管周围也有大量P物质纤维。包绕在大鼠舌下腺的浆液细胞和导管细胞外的肌上皮细胞附近也有密集的P物质纤维。
(2)细胞内信号传递系统:与P物质受体相匹配的信号传递系统是磷酸肌醇系统。激动细胞膜上的P物质受体就激活三聚Gqα蛋白,使磷脂酶C活化,催化产生IP3和二酰甘油。其最终环节是Ca2+活化和PKC的激活。P物质受体亦可激活磷脂酶D。
(3) P物质受体的脱敏:P物质受体的一个鲜明特点是迅速脱敏化(desensitization)。当受体受到激动时,细胞内信号传递系统的激活一般只保持1~2分钟。而脱敏作用却持续1~2小时,即除去激动剂之后,需要1~2小时才能恢复反应。脱敏反应的机制尚不确定。一般认为是PKC活化的结果,但尚有争议。
(4)生物学作用:P物质有多种功能,但在唾液腺中的功能及意义尚不清楚。
CGRP受体
CGRP是一种37个氨基酸的酸性神经肽,于1982年首次发现,后来证实这种多肽存在于神经系统中。大鼠CGRP以两种形式存在,分别称为α-rCGRP和β-rCGRP,二者只有一个氨基酸残基不同。人CGRP也有两种形式,称为α-hCGRP和β-hCGRP,二者有三个氨基酸的残基不同。CGRP也存在于几种内分泌组织中,如甲状腺、肾上腺、胰岛,其他组织如心脏、回肠也可能含有。
(1)受体分类:一般认为CGRP受体有两个亚型,即CGRPR1和CGRPR2。前者对CGRP-(8-37)有亲和力,但不能被CysACM-CGRP所激活。后者对CGRP-(8-37)亲和力较低,但可以被CysACM-CGRP激动。
(2)在唾液腺中的分布:CGRP主要由感觉神经末梢合成释放,而副交感神经亦可合成分泌少量。因为它通常与P物质共存,常被认为主要由副交感神经纤维产生。CGRP在唾液腺中的分布尚不完全清楚。人下颌下腺中含CGRP的神经纤维比较稀疏,而在腺体内的分布也有争论。有的研究发现含CGRP的纤维分布在腺泡周围,另一些研究则未观察到这种分布。豚鼠腮腺和下颌下腺中含有CGRP,但舌下腺则不含有。CGRP受体的分布亦有待确定。
(3)细胞内信号传递系统:CGRP受体激动的主要细胞内反应是cAMP生成,这可能是由三聚Gsα蛋白激活腺苷酸环化酶引起的。另外也有报道认为,CGRP可活化K+离子通道。
(4)生物学作用:CGRP的生物学功能不完全清楚,可能与葡萄糖代谢、体液调节有关。它在唾液腺中的意义尚不明了。给大鼠静脉注射CGRP引起短暂而明显的唾液腺血流量增加(43%),这种作用小于VIP的作用,后者引起血流量增加166%。注射CGRP并不能引起唾液分泌。但是在注射CGRP后20秒时给予毒蕈碱受体激动剂卡巴胆碱使唾液分泌明显增加,比单纯注射卡巴胆碱增加60%。这些结果说明CGRP可增强副交感神经激动剂所引起的唾液分泌。
支配唾液腺的神经纤维亦可合成释放其他神经肽,如神经肽Y,但其生物学意义尚有待于进一步阐明。