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麻疹病因

  • 乙类传染病
  • 医保疾病

(一)发病原因

麻疹病毒属副黏液病毒科(paramyxoviridae)、麻疹病毒属(morbillivirus),与其他副黏液病毒不同之处为无特殊的神经氨酸酶活力。

1.形态与结构

麻疹病毒为球形或丝形,直径约120nm~250nm,核心为单负链RNA,不分节段,基因组全长约16kb,基因组有N、P、M、F、H、L 6个基因,分别编码6个结构和功能蛋白:核蛋白(nucleoprotein,NP)、磷酸化蛋白(phosphoprotein,P)、M蛋白(membrane protein,M)、融合蛋白(fusion protein,F)、血凝素蛋白(hemagglutinin,H)和依赖RNA的RNA聚合酶(large polymerase,L)。

核衣壳呈螺旋对称,外有包膜,表面有两种刺突,即HA和溶血素(haemolyxin,HL),它们的成分都是糖蛋白,但性质各异。HA只能凝集猴红细胞,还能与宿主细胞受体吸附。HL具有溶血和使细胞发生融合形成多核巨细胞的作用。HA和HL均有抗原性,产生的相应抗体具有保护作用。麻疹病毒包膜上无神经氨酸酶。

2.培养特性

病毒可在许多原代或传代细胞(如人胚肾、人羊膜、Vero、HeLa等细胞)中增殖,产生融合、多核巨细胞病变。在胞浆及胞核内均可见嗜酸性包涵体。

3.抗原性

麻疹病毒抗原性较稳定,只有一个血清型,但近年来的研究证明,麻疹病毒抗原也有小的变异。根据核苷酸序列不同,世界上流行株可分为8个不同的基因组,15个基因型。

4.抵抗力

病毒抵抗力较弱,加热56℃30分钟和一般消毒剂都能使其灭活,对日光及紫外线敏感。

长年以来一直认为麻疹病毒是遗传性、抗原性稳定的一种病毒,只有一个血清型,但从20世纪80年代以来世界各地分离到的麻疹病毒野毒株,与五六十年代相比,在生物学特性和抗原性上出现不少差异,主要表现为血凝和血吸附性消失,细胞培养敏感范围缩小及发生抗原性漂移。

通过测定各地流行的麻疹病毒野毒株基因序列,发现存在各种基因变异。2001年WHO将其划分为八个基因组(A,B,C,D,E,F,G,H)和20余个基因型(A,B1-3,C1-3,D1-9,E,F,G1-3,H1-2)。

A型:首次于1954年分离到,在全世界分布广泛,几乎包含了所有疫苗株病毒。

B型:1983首先在非洲分离到。

C型:70年代曾在美国分离出,以后则在欧洲流行,近年来在高免疫率地区中造成几次暴发流行。

D型:D1型于1974年在英国首先发现,其后D3~D5型在亚洲流行,我国台湾也分离到D3型,在南非、美洲近年来有D3,D6型流行。

E型:1971在美国发现,德国也有,现已不再流行。

F型:1979于西班SSPE患者中发现,G型1983于美国发现。

H型:1998年我国首次报道麻疹野毒株分子流行病学情况,证实1993、1994年分离到H型,湖南、山东、河北、北京、海南、安徽等地分离到了H1型,后在越南分离到H2型。

上述麻疹野毒株的分子流行病学研究有利于找到麻疹病毒发生变异的因素;鉴定变异毒株及其起源地,流行途径等,对改进现有麻疹疫苗,更好更快地达到消除麻疹的世界目标十分重要。

(二)发病机制

1.发病机制 通过动物实验和志愿者的试感染,对无并发症的麻疹病毒感染过程有比较完整的了解。麻疹病毒随患者喷射的飞沫小滴侵犯易感者的部和呼吸道其他部位或结合膜进入人体,病毒在上皮细胞内生长繁殖,引起感染。

第1~2天:受感染后病毒在入侵的局部病灶黏膜细胞中迅速繁殖,并侵入局部淋巴组织,进入白细胞;

第1~3天:并引起第一次病毒血症。病毒随血循环由单核白细胞携带,散播到肝、、骨髓、淋巴结等网状内皮组织及其他脏器的淋巴组织中大量繁殖扩散,

第3~7天:发生第二次大量的病毒血症。血液中受病毒侵犯的主要为单核白细胞,病毒在T细胞、B细胞中也都繁殖良好。机体的上皮细胞和内皮细胞都可受病毒感染,引起炎症和坏死。受感染的组织广泛,包括肝、脾、胸腺、淋巴结、皮肤、眼结合膜,整个呼吸系统从上呼吸道直到部等,此时临床症状达高峰(前驱期)。随呼吸道卡他症状出现1~3天后,口腔黏膜出现科氏斑(Koplik’spots),继而皮肤发生斑丘疹

第11~14天:此时麻疹病毒在入侵细胞内增生,破坏细胞,引起炎症,导致临床症状明显,症状也可由于炎症产物引发过敏所致。对皮疹和科氏斑的发生机制一般有三种解释:

①皮肤血管内皮细胞中病毒抗原与机体抗体发生作用,激活不同反应引起皮肤损害;

②病毒直接损害黏膜皮肤的血管内皮细胞;

③皮肤血管内皮细胞中T细胞诱导病毒抗原发生迟发超敏反应。临床上T细胞缺陷者感染麻疹病毒后常不出现皮疹,而无丙种球蛋白血症患者感染麻疹病毒后则照样出疹。

第15~17天:各脏器、血液内的麻疹病毒量随体内特异性抗体的上升而迅速下降,直至消失,基本进入恢复期。

2.病理变化

当麻疹病毒侵犯各类组织和细胞时,主要引起炎症,有广泛单核细胞浸润和细胞坏死、融合形成多核巨细胞,此种巨细胞大小不等,形状不一,可含100个以上的细胞核,胞质内及胞核内均可见到嗜酸性包涵体,也可见到聚合的病毒衣壳体,尤以胞质内为多。

佛巨细胞:在单核巨噬细胞系统中见到的多核巨细胞称为华-佛巨细胞(Warthin-Finkeldey cell);

存在部位:咽部淋巴组织、扁桃体、支气管旁及肠系膜淋巴结、阑尾及肠壁淋巴组织中;

上皮巨细胞:在呼吸道和肠道黏膜、皮肤上皮表层等组织找到的融合多核巨细胞称之为上皮巨细胞。呼吸道卡他症状明显时,呼吸道上皮巨细胞常从表面落,可在呼吸道分泌物中找到,有一定诊断意义。

麻疹皮疹病理活检中可找到典型的上皮巨细胞,皮肤上皮细胞肿胀,空泡变性,出现坏死,继而角化脱屑。皮疹真皮层毛细血管内皮细胞肿胀、增生,伴淋巴细胞和组织细胞浸润,血管扩张,也曾在皮疹处找到病毒抗原。科氏斑病变与皮疹相仿,可坏死成小溃疡,大多为病毒血症结果,而非原发病灶。

呼吸系统病变:单纯麻疹过程中,病理损伤以呼吸系统、淋巴组织及黏膜皮肤为主。

呼吸系统:病变较显著,黏膜有充血水肿、单核细胞浸润,甚至黏膜坏死,形成溃疡。

肺部:发生间质性肺炎,以多核巨细胞病变为主,称麻疹巨细胞肺炎(Hacht巨细胞肺炎),尤多见于免疫功能低下的患者。当并发细菌感染时,则可有肺实质化脓性炎症。

肠壁和小肠阑尾的淋巴细胞:可见含包涵体的多核巨细胞和炎症改变,麻疹脑炎患者的脑和脊髓可呈现肿胀充血,可见散在出血灶,血管周围渗血及淋巴细胞浸润,后期可见中枢神经系统广泛的脱髓鞘病变。

3.免疫反应

麻疹的恢复和抗再感染麻疹病毒感染的恢复主要依靠细胞免疫、特异抗体和干扰素的产生,三者同时在疾病早、中、晚期发生复杂的互动作用。单纯免疫球蛋白缺乏者如得麻疹,其疾病过程仍如一般正常人,病愈后也未出现重复感染;而细胞免疫低下者患麻疹即使采用大剂量免疫球蛋白治疗,其麻疹病程常较严重、迁延不愈,常因而致死。故认为在麻疹恢复过程中细胞免疫所起的作用可能比体液免疫更为重要,然而在预防麻疹感染中血清抗体却起着重要作用,被动免疫的防病机制即在于此。因此,对麻疹病毒的免疫应答应该是机体综合的免疫功能。

(1) 特异抗体的升降:

自然感染:麻疹病毒自然感染后4~10天血凝抑制抗体和中和抗体就在血液中开始上升,而于4~6周达高峰,1年后下降到1/4,但几乎终身保存一定水平,如不再接触麻疹病毒,15年后抗体水平可降至1/16,仍有一定免疫力。补体结合抗体出现较晚,持续时间也短。

原发感染:后产生的抗体基本都存在于IgM和IgG中,IgM抗体在发热后2~3天即可在血液中检查到,迅速上升,约10天达高峰,其水平可达1∶10万,30~60天后逐渐下降消失,阳性表示近期感染。IgG抗体可与IgM同时或稍晚出现,25~30天达高峰,以后抗体水平渐渐下降,6个月内降至1/4~1/2,以后下降缓慢,维持在低水平,阳性常表示以往感染,在呼吸道局部还可检出sIgA分泌增高。一般在出疹后几天IgG抗体就可高达1∶10万、血凝抑制抗体≥1∶512。

从麻疹病毒分子生物学分析中观察到病毒各种基因编码的结构蛋白在感染机体后都可引起各自相应的抗体,其消长动态也各不相同。如抗N、P蛋白抗体在麻疹出疹时就能查到,且滴度上升很迅速,不久即达高水平。抗H蛋白抗体能阻止病毒吸附于敏感的宿主细胞,在皮疹出现时也已可检出,2~3周内滴度明显上升。抗F蛋白抗体能阻止病毒在细胞间扩散,其血液中抗体滴度始终稳定在较低水平,H血凝抑制抗体和F血溶抑制抗体都在中和病毒时起作用,是防止再感染的主要抗体,后者比前者更重要。M膜蛋白抗体在疾病初期3周内只能有50%患者呈阳性,抗体水平也较低。

患麻疹后能长期保存抗麻疹病毒的免疫力,其机制至今尚不十分清楚,有人认为与患病后曾反复再接触麻疹病毒有关。再接触麻疹病毒后往往不发生明显症状而呈隐性感染,但体内抗体滴度可再次上升,增强特异免疫力。此外,认为对麻疹病毒产生的细胞免疫在预防麻疹再感染中发挥重要作用,即使在抗体水平下降到最低时也能保护机体不发生再感染。

(2)特异的细胞免疫反应:麻疹感染过程中,CD8+和CD4+T细胞被激活,参与清除病毒和导致出疹的过程。麻疹病毒感染可引起宿主细胞免疫反应,使T细胞致敏,可出现对麻疹病毒特异的I和Ⅱ类具有细胞毒的T细胞,可引起细胞病变,释放淋巴细胞活性因子,导致单核细胞浸润,多核巨细胞形成和受侵细胞的坏死,同时也使病毒感染终止。

(3)非特异免疫反应:麻疹过程中尚伴有其他非特异免疫反应:如补体系统受抑制;C3,C4,C1q及C5下降,淋巴细胞转化反应受抑,T细胞和B细胞均减少。血清免疫球蛋白IgA下降、IgM上升,而IgG改变不多。急性期中性粒细胞移动能力减弱,白细胞(包括中性粒细胞和淋巴细胞)总数下降,血小板减少。皮肤迟发性超敏反应在自然感染和疫苗接种后都可减弱,这可能与麻疹时细胞免疫反应有关,常由抑制性细胞因子白细胞介素-4的上升引起。由于麻疹病毒感染过程中机体各种免疫反应明显下降,因而使患者原有的湿疹哮喘症、肾病综合征等疾病暂时得到缓解,但患者却容易出现肺部继发感染,原有结核病灶可出现恶化,结核菌素反应原先呈阳性者,麻疹时或其后可暂时转阴性,伤口愈合也往往迟缓等不良后果。

(4)干扰素:干扰素(IFN)是一种广谱抗病毒剂,并不直接杀伤或抑制病毒,而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白,从而抑制乙肝病毒的复制;同时还可增强自然杀伤细胞(NK细胞)、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力,从而起到免疫调节作用,并增强抗病毒能力干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白质(主要是糖蛋白),是一种由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子。它们在同种细胞上具有广谱的抗病毒、影响细胞生长,以及分化、调节免疫功能等多种生物活性。

作用:感染麻疹病毒或接种麻疹活疫苗后6~11天时可在血清中出现干扰素水平上升,持续30天后消失,此种由麻疹病毒引起的干扰素具有保护作用。